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    2021-02-22

    S-氧化羟基化反应通常,羟基化反应发生在对位,但动物种类之间存在差异。对乙酰苯胺的脱氨,脱氨反应,脱硫反应,苯丙胺,苯丙酮二、非微粒体酶的氧化,醇和醛的氧化:醇脱氢酶,醛脱氢酶,例如:肌肉松弛剂酚胺的氧化主要在单胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用下被氧化和脱胺。嘌呤的氧化黄嘌呤氧化酶参与反应二、还原反应还原反应主要与结构中的羰基,羟基,硝基和偶氮基等官能团反应。水合氯,三氯乙醇,羟乙基环己基脲C,氯霉素,氯霉素和磺酰胺三、水解反应水解反应主要水解含有酯质子泵抑制剂代谢ppt,酰胺和酰肼的药物形成羧酸或杂环,该化合物水解开环。 四、结合反应是指由原始药物或第一阶段反应产生的代谢产物的结构中的极性基团与体内的内源性物质反应形成结合物的过程。所得的缀合物通常是无活性的,极性更大的并且易于从体内排泄。结合反应通常被认为是体内的失活过程,也称为“解毒反应”。葡萄糖醛酸化作用这是哺乳动物中最重要的结合反应。该反应主要在肝脏中进行。可能的机理是三磷酸尿苷首先与葡萄糖反应生成二磷酸尿苷葡萄糖(UDPG),UDPG被进一步氧化形成活性的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),然后UDPGA与药物结构中的官能团结合产生葡糖醛酸。

    由于葡糖醛酸具有羧基(pKa = 3. 2)和多个羟基),因此合并后的产品具有较高的水溶性,所有含-OH,-COOH,-NH2或-SH的化合物均可反应葡糖醛酸UDPGAβ-D-葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸葡糖醛酸硫酸盐结合物(硫酸化)硫酸盐结合物来自活化的硫酸盐,硫酸根离子在Mg2 +和酶的参与下,3'-的活化形式磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸盐(PAPS)是通过与体内的ATP反应生成的,并且PAPS通过硫酸酯酶与酚羟基或醇羟基结合亚博app安全有保障 ,与葡糖醛酸结合比后者对代谢物的竞争更激烈,因此形成葡萄糖醛酸通常是占主导地位的爱游戏app官方下载 ,硫酸结合反应位点具有羟基和氨基,乙酰化作用主要是通过CoA(CoA)的游离巯基和活性羧酸反应生成乙酸。酰基CoA衍生物,然后将乙酰基转移至合适的受体。任何具有芳基胺基,脂肪族胺基,肼基或酰肼基的药物均可进行乙酰化。乙酰化药物的水溶性以后可能会降低。磺胺药物的N4-乙酰化衍生物的溶解度降低,并且晶体容易在肾脏中沉淀,从而引起肾结石,尤其是磺胺噻唑。甲基化(甲基化)甲基化该反应与其他结合反应的不同之处在于产物的极性变小澳洲幸运10app下载 ,使药物难以排泄。

    该反应由甲基转移酶催化,S-腺苷甲硫氨酸提供甲基。谷胱甘肽结合(谷胱甘肽结合)谷胱甘肽结合对排毒具有重要意义。谷胱甘肽广泛存在于哺乳动物中。它可以与亲电子成分结合,对正常细胞具有保护作用。在谷胱甘肽转移酶的作用下,该药物与谷胱甘肽结合形成硫脲酸结合物,该结合物具有大分子量并且是亲水性和亲脂性的。它从胆汁中排出的比尿中排出的更多。氯丙嗪的代谢活性降低了异烟肼的代谢。第2节药物代谢酶和代谢位点一、药物代谢酶系统体内大多数药物的代谢是由细胞中的特定酶催化的。代谢反应导致药物结构发生变化。药物代谢酶主要位于内质网,微粒体,胞质溶胶,溶酶体,细胞核膜和细胞质膜。分为:微粒体酶:肝脏非微粒体酶:肝,血液,组织等微粒体药物代谢酶。微粒体:指肝组织匀浆,离心,去除核和线粒体以及离心后沉淀。内质网囊泡的碎片。内质网:圆柱形或袋状膜,在大表面积细胞中具有网状结构。根据结构,内质网可分为两类:粗糙内质网和滑质内质网。前者在蛋白质合成中起重要作用。后者的药物酶含量高,在药物代谢中起重要作用。经过生物转化后,代谢物集中在内质网膜腔中,并被转运至高尔基体(细胞的排泄器官),然后排出至胆汁或血液。

    药物酶从广义上讲,体内参与药物代谢的所有酶系统都称为药物酶。在药物代谢中,位于执行I期代谢的内质网的细胞色素P450依赖性氧化酶系统通常称为药物代谢酶,从狭义上讲是一种药物酶。 P450是最重要的氧化酶家族:肝微粒体混合功能氧化酶系统(单加氧酶),可催化多种氧化反应,是药物代谢的主要方式。细胞色素P450的生物学特性(1) P450以还原酶系统并与CO结合形成复合物而得名,在450nm波长处显示吸收峰。P450酶是一种多功能酶系统,可以用作催化代谢反应P450的分类可以根据其一级氨基酸的序列分为家族和亚家族,其中P450基因表达的氨基酸同源性大于60%。同一家族,例如CYP1如果同源性大于70%,则属于同一亚家族,例如CYP2D,每个亚家族中的各个酶在表达后都添加了数字,例如CYP2D6。 P450(2) CYP分为三类:线粒体CYP:主要在肾上腺皮质细胞中表达,负责催化类固醇的合成,转化和代谢激素。微粒体CYP:主要在肝实质细胞中表达,负责催化药物和异物的代谢,即肝药物酶。 CYP的第三种类型:主要表达于肝细胞的内质网和线粒体中,主要催化前列腺素,血栓烷,维生素D3和胆固醇等内源性活性物质的代谢,也可以催化部分药物代谢。

    细胞色素P450的生物学特性(3) P450酶在结构上对底物不是特异性的,并且每种底物都具有广泛的底物。其中CYP1A2,CYP2D6和CYP3A4是同等酶,约占90 P450酶具有多态性,即某种P450酶的活性在同一属的不同个体之间差异很大。根据代谢率,个体可分为快速代谢RM。快速代谢者)或强代谢者EM(广泛代谢者)和慢代谢者SM(慢代谢者)或弱代谢者PM(差代谢者)。当慢代谢者由于代谢缓慢而被给予推荐剂量的药物时,血液药物浓度过高会导致副作用或快速的毒性反应,在给予推荐剂量的药物后,由于血药浓度低,治疗失败。 P450的正交性主要是由其基因缺陷引起的,这种基因缺陷可能是由遗传变异引起的。例如,约20%的日本人是CYP2C19酶的慢代谢者,而高加索人中只有3%。相反,约7%的白人是CYP2D6酶的慢代谢者。只有0. 7%的日本人。质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中有更多的不良反应,因为它是通过CYP2C19酶代谢的。大约1/5的日本人是慢代谢者,现在知道该药物的峰值血药浓度的慢代谢型和快速代谢型之间的差异约为7倍。

    因此,研究P450酶的遗传多态性对合理用药和预防不良反应具有重要意义。细胞色素P450(4) P450酶的生物学特性是可诱导和抑制的。一方面,许多药物可诱导P450酶,从而显着增加某些P450酶(例如苯巴比妥)的数量和活性。催化苯妥英钠的代谢钠,华法令,地高辛等;另一方面,许多药物可以选择性抑制某些P450酶以显着降低其活性并抑制其代谢,例如三乙酰基霉素爱游戏app官方下载 ,可以降低茶碱和安替比林的清除率。功能性氧化酶系统催化药物的氧化机制,黄素蛋白氧化还原的非微粒体酶存在于肝脏和血浆,胎盘,肾脏,肠粘膜等组织中,均存在,其主要代谢结构与正常物质相似。人体,脂肪溶解度低,水溶性高,不具有CYP的特征,主要是指某些结合酶酶(葡萄糖醛酸结合酶除外),水解酶,还原酶等。这些酶催化药物的代谢通常具有结构特异性。例如,酯酶催化各种酯和内酯的水解,酰胺水解酶催化酰胺的水解,N-乙酰基转移酶催化乙酰化反应,丁酰胆碱酯酶催化琥珀酰胆碱,硫嘌呤甲基转移酶的水解和代谢催化芳环或异硫氰酸甲酯的甲基化。脂肪族巯基化合物的甲基化反应。儿茶酚O-甲基转移酶催化邻苯二酚羟甲基组胺N-甲基转移酶催化组胺及其类似物的氨甲基化反应二、药物代谢的场所,肝脏:最重要的代谢器官,对I期和II期的需求丰富药物的代谢各种酶质子泵抑制剂代谢ppt,因此大多数药物进入人体并在肝脏中进行生物转化。

    主要反应是氧化。胃肠道:药物进入人体并吸收的主要途径,因此其代谢也很重要。胃肠道中的药物代谢酶主要分布在上皮细胞中,包括CYP3A,葡萄糖醛酸转移酶,硫酸酯酶,乙酰转移酶等。特征:胃肠道中的代谢酶主要催化共轭反应,形成硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物。药物的胃肠道代谢可导致首过效应,从而降低药物的F。消化道菌群产生的酶主要是分解或还原反应。例如,特布他林:静脉注射后,原始药物占尿液总排泄量的70%至90%,其余为硫酸结合物。口服后,硫酸结合物显着增加,约占尿液总排泄量的70%左右。柳氮磺吡啶:口服后,大多数药物进入盲肠和结肠。在肠道微生物的作用下,偶氮键断裂并分解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶具有弱的抗菌作用,而5-氨基水杨酸具有抗炎和免疫抑制作用,可以治疗溃疡性结肠炎。肾脏:肾脏中的药物代谢酶主要分布在肾皮质和肾髓质中。肾脏中I相代谢酶的含量和活性明显低于肝脏。 II期代谢酶是主要的代谢酶,参与肾脏代谢。占据主要位置。特点:肾脏是人体重要的排泄器官。药物以原型或代谢产物形式进入人体,并通过肾脏排泄。大多数结合反应产生更多的极性代谢产物,这些代谢产物很快从体内排出。对于肾功能不全的患者,应谨慎使用药物。

    三、首过效应和肝提取率首过效应:在吸收过程中,药物在消化道和肝脏中发生生物转化,导致部分药物代谢并最终进入体循环。减少量,这大大降低了药物的生物利用度。为了避免首过效应,可以使用以下给药方法:舌下和直肠贴剂:透皮气雾剂,粉末喷雾剂:肺或鼻粘膜吸收口服胶粘剂:口腔粘膜吸收肝提取率肝提取率(ER):该药物在肝脏中被药物酶转化,或与组织成分结合,或与胆汁一起排泄,导致进入全身循环的药物显着减少。减少率可以通过肝脏提取率来描述。 CA和CV分别代表进出肝脏的血液药物浓度,肝脏提取率介于0和1之间。肝脏提取率0. 5表示一半的药物从门静脉进入肝脏,剩余量(1-ER)通过肝脏进入大循环。该药物与血细胞结合。该药物与血浆蛋白结合。药物对肝脏的组织亲和力。药物代谢特征(代谢途径,酶催化机制)通过血流影响肝脏提取率的因素肝脏清除药物的能力可以通过肝脏清除率(Clh)和肝脏固有清除率(Clint)表示。肝清除率:当肝脏组织血液中的药物浓度均匀分布时,每单位时间从肝脏组织清除的药物量。肝脏的固有清除率:单位时间内从肝脏组织清除的药物量,等于从肝脏组织流出的血液中游离药物浓度的均匀分布。

    其中fu是指药物在血浆中的游离率,F是指肝组织的血流。对于肝脏中清除率较差的药物,即固有清除率较低的药物,F远大于Clint。此时,药物的清除率取决于药物的固有清除率。对于具有高固有清除率的药物,克林特(Clint)远远大于血流F。此时,药物的肝脏清除率大约等于肝血流。第三节药物代谢反应的类型通常,药物代谢被分为两个连续的过程,即第一阶段反应和第二阶段反应。第一阶段反应:引入官能团的反应,其中大多数是将脂溶性药物氧化亚博app安全有保障 ,还原和水解以生成极性基团的过程。第二阶段反应:是结合反应。由第一相反应产生的药物分子中的极性基团或代谢产物结构中的极性基团与人体的内源性物质反应形成结合物。氧化反应一、微粒体酶的药物氧化侧链烷基的氧化:将烷基氧化为醇或酸。示例:甲苯磺丁酰胺糖醛酸的烷基的氧化药物结构主要为O,N和S。邻烷基通常被氧化和分离,而母体药物为生成相应的苯酚,胺和巯基化合物。用甲基和乙基最容易发生反应。 N-脱烷基氨基比林4-甲基氨基安替比林O-脱烷基苯那西汀(对乙酰氨基苯乙基醚)对羟基乙苯胺S-脱烷基6-甲基巯基嘌呤6巯基嘌呤N-氧化:如氯环嗪的氧化成氯环嗪的N-氧化物杂原子本身的氧化第5章药物代谢第1节药物代谢(代谢,生物转化)概述:药物吸收后体内的酶和体液环境中会发生一系列化学反应,从而导致药物的化学结构发生变化。

    反映人体处理异物的能力。大多数药物在体内代谢后,其极性增加,这有利于从体内排泄。药物的代谢与其药理作用密切相关。代谢的结果使药物失去活性:例如,普鲁卡因降低药物的活性:例如,氯丙嗪或氯丙嗪增强药物的活性:例如非那西丁和扑热息痛,以激活药理作用:无药理活性因为左旋多巴的前药多巴胺会产生有毒代谢产物:例如异烟肼代谢+ H2O +惰性普鲁卡因(二乙基氨基乙醇)水解* *药物代谢发生在肝组织中,只有自由形式,只有药物才能进入肝组织并被代谢,与血细胞和血浆蛋白结合的蛋白不能进入肝组织,也不能被代谢。药物与肝组织之间的亲和力会影响肝组织中的药物浓度。高亲和力意味着肝脏组织中药物浓度高,并且更多的药物被代谢。低亲和力意味着肝脏组织中的药物浓度低且药物代谢较少。药物代谢的特征包括代谢途径和酶催化机制。不同的代谢途径具有不同的困难和代谢反应的难易程度,例如容易发生的水解反应。不同的催化机制具有不同的药物代谢速率。例如,CYP3A4的含量很高,被催化和代谢的药物通常具有较高的肝脏提取率。血流量决定了药物进入肝脏的速度。对于在肝脏中代谢不良的药物,其药物处于饱和状态。此时,肝脏的提取率仅与药物的代谢有关,对于肝脏中具有较强代谢的人来说也是如此。对于药物而言,药物的代谢远未达到饱和。此时,进入肝脏的药物越多,新陈代谢就越快。这类药物的肝脏提取率与血流量有关。 →*